Naukowcy z IPPT PAN odkrywają, jak nasz organizm broni się przed powszechnymi infekcjami dróg oddechowych wywoływanymi przez wirusy RNA, takie jak grypa A/B, RSV czy SARS-CoV-2. W zakażonych komórkach wirusowy RNA uruchamia syntezę i wydzielanie interferonu β, który dociera do sąsiednich, jeszcze niezakażonych, komórek i ostrzega je o pobliskim zagrożeniu. Ta komunikacja między komórkami stanowi jeden z kluczowych mechanizmów naszej wrodzonej odporności.
We artykule właśnie opublikowanym w Science Signaling (doi:10.1126/scisignal.abq1173), wykorzystując chemiczny analog wirusowego RNA, poli(I:C), badacze z IPPT PAN pokazują, że obcy RNA najpierw aktywuje, a następnie dezaktywuje odpowiedź przeciwwirusową indukowaną interferonem. Wiadomo było wcześniej, że aktywacja obejmuje sygnalizację STAT1/2; odkryto, że mechanizmem molekularnym odpowiedzialnym za dezaktywację sygnalizacji indukowanej interferonem jest degradacja receptora interferonu β, IFNAR. Wykazano, że degradacja IFNAR jest konsekwencją ochronnego metabolicznego „wyłączenia” zakażonej komórki, tj. procesu, podczas którego jej cząsteczki RNA ulegają masowej degradacji, a biosynteza białek zostaje zatrzymana. Efektem ubocznym tego „wyłączenia” jest obniżenie poziomu inhibitorów NF-κB i IRF3. Gdy te dwa czynniki transkrypcyjne przestają być inhibowane, wspólnie wyzwalają syntezę interferonu β (którego mRNA okazało się być nota bene wyjątkowo odporne na „wyłączenie”). Podsumowując, badanie to pokazuje i wyjaśnia, w jaki sposób chemiczny analog wirusowego RNA funkcjonalnie zmienia komórki: z reagujących na interferon β w wytwarzające interferon β.
Odkrycie to, w połączeniu ze szczegółową charakterystyką eksperymentalną kinetyki mRNA i białek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, doprowadziło do sformułowania kompleksowego modelu matematycznego ścieżek sygnalizacyjnych tzw. wrodzonej obrony odpornościowej. Model w postaci kilkudziesięciu sprzężonych równaniach różniczkowych zwyczajnych składa się z pięciu wzajemnie powiązanych modułów regulacyjnych (patrz schemat poniżej) i jest rezultatem systematycznych uproszczeń, które pozwoliły na osiągnięcie identyfikowalności parametrów.
Badania te są kontynuacją prac opisanych pięć lat temu w naszym artykule opublikowanym w Nature Communications (doi:10.1038/s41467-017-02640-8).
Rys.: Gruboziarnisty schemat modelu obliczeniowego ścieżek sygnalizacyjnych odporności wrodzonej uruchamianych wirusowym RNA lub jego analogiem, poli(I:C), pokazujący kluczowe interakcje między pięcioma modułami regulacyjnymi badanymi eksperymentalnie w celu stworzenia modelu.
